原题：呼吸困难发热、双肺弥漫性病变一例
病例汇报：唐永江
单位：医院呼吸与危重症医学科
中年男性患者，咳嗽咳痰4年余，呼吸困难伴发热6天，胸部CT可见双上肺“铺路石征”表现，导致患者病变的原因考虑哪些？患者病程长，病情重，哪些检查手段有助于明确诊断？最终患者临床症状改善，但影像学仍存在一定问题，究竟是为什么？且看本期大查房。病情简介
一般情况
患者，男，46岁，居住于四川省泸州市，建筑工人。入院时间：年6月24日。主诉：咳嗽咳痰4年余，加重3个月余，呼吸困难伴发热6天。
现病史
4年前，患者无明显诱因出现咳嗽咳痰伴气促，咳白色黏痰，无发热盗汗、胸痛心悸等，于我院就诊，查TB-IGRA及肺泡灌洗液TB-DNA阳性，真菌G试验及GM试验均阴性，诊断“肺结核”，口服抗结核药（4HL2EZ/8HL2E）治疗1年诉自愈，未随访。
3个月前，无明显诱因出现咳嗽咳痰，为黄色脓痰，无发热盗汗、胸痛咯血、气促心悸等，反复于当地诊所治疗（具体不详），无明显好转。
6天前，出现呼吸困难及发热，体温最高38.5℃，医院行胸部CT示：双肺间质病变伴多发渗出，考虑间质性疾病，予莫西沙星联合哌拉西林舒巴坦抗感染，吡非尼酮抗纤维化及祛痰、吸氧等对症治疗，症状好转不明显。
1天前，患者症状加重，来我院急诊科行胸部CT示：双肺间质纤维化伴感染，右肺下叶斑片实变影，予莫西沙星抗感染，多索茶碱解痉、祛痰及无创呼吸机辅助通气等治疗，患者仍呼吸困难明显。为进一步治疗转入我科MICU。
患者起病以来精神食欲欠佳，睡眠差，大小便尚可，体重无明显改变。
既往史
一般情况良好，4年前诊断肺结核，否认肝炎及其他传染病病史，否认牧区及疫区居留史，否认过敏史，否认手术、外伤及输血史，否认吸毒及冶游史。
个人史及其他
既往曾从事采石工作2年，后长期于建筑工地从事钢筋相关工作10余年。无吸烟史，有饮酒史，约20余年，平均g/d，已戒酒约4年。婚育史及家族史无特殊。
体格检查
生命体征：T36.7℃，P次/min，R26次/min，BP/75mmHg。SpO%（无创呼吸机，FiO％）。
神志清楚，精神差，颈软无抵抗，胸廓正常，双侧呼吸运动稍增强，双下肺可闻及散在湿啰音，心脏及腹部查体无特殊。
急诊辅助检查
年6月23日胸部CT平扫示：双上肺为主磨玻璃网格影，小叶间隔增厚，呈“铺路石征”表现，右肺下叶斑片实变影，纵隔及肺门淋巴结增多，部分稍大；心包少量积液，双侧胸膜增厚（图1）。
图1患者入院前胸部CT（-06-23）血常规：WBC13.05×/L，Hbg/L，PLT×/L。NEU%88.3%。血生化：白蛋白33.3g/L，钾2.87mmol/L，钠.9mmol/L。ESR64.0mm/h，PCT0.21ng/ml。DIC常规：FIB7.87g/L，D-二聚体1.62mg/L。尿钠肽、心肌标志物、HIV筛查、痰涂片及培养未见异常。新冠病毒核酸检测2次、新冠病毒抗体检测1次，均阴性。血气分析（无创FiO%）：pH7.，PaO.9mmHg，PaCO.7mmHg。入院诊断
①弥漫性肺疾病原因：感染？PAP？其他？②Ⅰ型呼吸衰竭；③低蛋白血症；④电解质紊乱。入院检查
病原微生物
细菌：痰涂片：少量G+链球菌（+），较多G-杆菌（+++）。痰呼吸道病原菌13项，核酸检测阴性。病毒：痰呼吸道病毒13项核酸检测阴性。新冠病毒核酸检测阴性（第3次）。结核：多次痰查分枝杆菌及痰X-pert阴性。结核抗体阴性。真菌：痰培养显示较多烟曲酶复合群（+++）。血清GM试验阴性。痰PCP、真菌G试验阴性。免疫指标
CD4绝对计数48cell/μl，CD8绝对计数59cell/μl。ANA、ENA抗体谱、免疫球蛋白、ANCA、IgG均阴性。肿瘤标志物CEA14.70ng/ml，CA-153.00U/ml，CYFRA21-.80ng/ml。糖化血红蛋白：6.7%。支气管镜鼻腔黏膜及声门会厌稍水肿，气管及各级支气管黏膜未见明显异常，双侧共吸引出约3ml淡黄色稀薄痰液。炎症指标和生化指标（图2，图3）图2患者入院前后炎症指标变化情况
图3患者入院前后生化指标变化情况诊治经过
患者入院后继续予以无创呼吸机辅助通气，莫西沙星及伏立康唑抗感染，甲强龙抗炎以及保肝祛痰等对症治疗（图4）。图4患者入院治疗情况抗感染治疗后患者呼吸困难较前稍好转，氧合情况有所改善（图5）。图5患者治疗后氧合情况
临床问题1：双肺弥漫性间质改变的原因是什么？曲霉菌感染能否解释疾病全貌？下一步诊治措施怎样制订？专家讨论彭礼清教授：分析患者的胸部CT：①双肺上叶和右肺中叶可见大片磨玻璃密度影，且伴广泛的小叶间隔增厚。②在右肺上叶尖后段可见片状磨玻璃密度影，期间无小叶间隔增厚，左肺下叶背段和基底段有斑片状和大片状磨玻璃密度影，期间也无小叶间隔增厚。③右肺下叶有大片状实变影，可见支气管气象，显示支气管光滑，无局限性增粗或狭窄，也无僵硬表现。其中，双上肺磨玻璃密度影伴广泛的小叶间隔增厚，即我们所说的“铺路石征”，这种病变常见于肺泡蛋白沉积症（PAP），其余右肺上叶尖后段和左肺下叶斑片状和片状磨玻璃密度影以及右肺下叶大片状实变影，均类似感染性病变的标志。从鉴别诊断方面考虑，当发生肺水肿时也可出现双肺大片磨玻璃密度影伴小叶间隔增厚的影像学变化，但一般都有诱因，如左心衰和高原反应等情况下。左心衰引起的肺水肿一般表现为双肺门周围蝶翼状改变，与这例患者的影像学表现不同。另外，在感染的吸收期可以出现小叶间隔增厚和磨玻璃密度影，这是由于炎症累及小叶间隔，导致小叶间隔水肿，但这种一般会有前期感染表现。过敏性肺炎也可以出现双肺广泛的磨玻璃密度影，此类患者一般有过敏史，而且小叶间隔增厚不明显。李爱民教授：这个病例我们可以从两方面考虑：一方面从感染角度考虑，但从目前的检查结果分析，还无法明确诊断。该患者曲霉菌感染的影像学表现不典型。曲霉菌感染多见于免疫功能低下患者，前述检查可见患者CD4和CD8绝对计数都较低，不确定是患者原有免疫功能低下，还是感染后继发。总体来看，我个人倾向于感染的可能性大。另一方面是从非感染性角度考虑，例如肺水肿、支气管肺泡癌、肺泡出血、脂质性肺炎、嗜酸性细胞性肺炎等疾病。接下来我们可以完善NGS检查或者肺组织穿刺病理活检，另外还可以进一步完善风湿免疫方面的检查，明确有无肺血管炎的表现。谢俊刚教授：我们临床见到的曲霉菌感染患者的影像学表现少见磨玻璃样改变，尤其是“铺路石征”改变更是罕见，更多是以结节影为主，所以单纯用曲霉菌感染解释疾病进程还是有点困难。
詹庆元教授：除了感染性因素，非感染性因素也应考虑。结合患者病史和影像学改变，PAP应该是首先考虑的，通过肺泡灌洗液即可诊断。此类患者症状表现轻，但影像学改变重。另外，该患者也不像肺水肿表现。其中有几点需要引起注意：患者病程长，逐渐加重，CEA高，所以应重视肿瘤方面的问题。患者的影像学和气管镜检查均不符合曲霉菌感染的典型表现，曲霉菌感染患者通常表现为坏死性化脓性改变，脓痰较多，全身炎症反应较重，所以我认为曲霉菌感染是不能解释疾病全貌的。
进一步结果床旁支气管镜
（1）肺泡灌洗：微生物NGS回报新生隐球菌（序列数），副流感嗜血杆菌（序列数6）。（2）肺泡灌洗液：GM试验阴性（0.20），PCP阴性。（3）吸分泌物送真菌培养回报新生隐球菌。血新生/格特隐球菌荚膜抗原：阳性
隐球菌抗原滴度检测：＞1:。
床旁腰穿
（1）脑脊液初压mmH2O，末压82mmH2O，（2）常规：无色透明，未查见脓细胞、有核细胞和红细胞。（3）生化：微量蛋白0.43正常，葡萄糖4.58mmol/L，Clmmol/L.（4）脑脊液培养提示新生/格特隐球菌夹膜抗原阳性。（5）墨汁染色阴性。经皮肺穿刺活检
为明确诊断于7月2日床旁行右下肺经皮肺穿刺活检术。穿刺过程中患者突发意识丧失，全身抽搐，心律紊乱，血压下降，大动脉搏动消失，立即予胸外心脏按压，气管插管及肾上腺素、去甲肾上腺素等抢救措施，抢救成功。床旁彩超及床旁胸部X线片均未见气胸征象，插管后纤支镜吸痰未见气道出血。
经皮肺活检结果：肺泡上皮增生，腔内大量泡沫细胞反应，泡沫细胞内见大量球形真菌，结合特殊染色结果，符合新型隐球菌感染。特殊染色：六胺银染色（+）、PAS染色（+）、黏液卡红染色（+）、d-PAS抗酸染色也提示隐球菌感染（图6，图7）。图6患者肺穿刺组织HE染色结果
图7患者肺穿刺组织特殊染色结果调整治疗方案停用莫西沙星和伏立康唑，调整为大扶康和哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗（图8）。患者呼吸逐渐平稳，氧合好转（图9）。予以拔除气管插管，序贯无创呼吸机辅助通气。复查胸部CT。图8调整治疗方案
图9调整治疗方案后患者氧合情况临床问题2：隐球菌感染能否解释疾病全貌？抗隐球菌治疗方案如何选择？专家讨论余荷教授：这例患者最初的影响学主要表现为“铺路石征”，我们也是从感染和非感染两方面考虑，期间还有曲霉菌阳性结果。在获得NGS结果前，我们考虑非感染性疾病的可能性较大。在送检NGS同时，我们也积极给患者进行了经皮肺穿刺活检，主要考虑一方面患者病程长，另一方面如果考虑PAP，还需要病理学证据的支持，而且患者肿瘤标志物水平也较高。此外，部分机化性肺炎也会出现类似的影像学表现。患者在穿刺过程中出现了意识丧失，床旁超声排除了气胸，插管过程也未见大出血。经过与穿刺医生讨论，认为这种情况可能是胸膜反应造成的。后续抢救也比较及时。目前较多证据支持隐球菌感染的诊断。由于考虑穿刺风险，当时选择了患者右下肺实变病灶取标本，所以考虑“铺路石征”和右下肺实变这两处病变位置是否由同一疾病导致？是否有继发PAP的可能？关于隐球菌感染治疗的问题：初始给予患者的治疗措施较为简单，强度也不够，经过其他系统筛查也未发现隐球菌肺外播散情况。肺部隐球菌感染情况较重，当前给予的氟康唑剂量是否足够？关于之前的曲霉菌感染问题基本可以排除，对于无明显免疫低下患者，曲霉菌感染的影像学表现多为树芽、结节和沿支气管播散的空洞，这例患者的影像学不符合曲霉菌感染的影像学表现，而且患者BALFGM试验结果为阴性，考虑伏立康唑也有抗隐球菌的作用，所以前期治疗可能有一定的效果，而且病理结果也未见曲霉菌菌丝，所以曲霉菌感染的诊断可以排除。王导新教授：目前的治疗方案是正确的。穿刺过程中患者出现意识丧失、心律紊乱、血压下降、大动脉搏动消失的情况，可以用胸膜反应来解释，但是这么严重的情况确实也非常少见。另外，空气栓塞也不能排除，如果空气栓塞加上胸膜反应就会导致患者很快出现意识丧失、血压下降、大动脉搏动消失等情况。梁宗安教授：我们很多临床医生可能不太重视胸膜反应的问题，一般我们在肺穿刺活检给患者局部麻醉时的操作可能不如胸膜穿刺那样严格，所以我们也应该重视这个问题，很严重的胸膜反应确实会导致患者呼吸心跳停止，当时我们没有考虑空气栓塞，是因为经过心肺复苏，患者很快抢救成功了，如果是空气栓塞，我认为可能患者不会如此快就抢救回来。
詹庆元教授：这例患者经过气管镜肺泡灌洗送检NGS后病情明确了很多，至少得到了部分诊断。对于这种危重患者，我个人建议尽量避免进行风险大的操作，但如果确实难以明确诊断，在我们ICU中，也会积极去做针对性的检查，如肺穿刺活检，我认为给予一定的镇静措施是非常有必要的，一方面能够安抚患者情绪，另一方面使患者呼吸不会如此之快，有利于配合医生的操作。关于曲霉菌，我认为可能还是有一定意义的，至少可能是定植，这也提示患者免疫力低。所以也有一个疑问，为什么患者CD4和CD8细胞水平会这么低？
李爱民教授：我们在社区获得性肺炎诊断不明确时也会积极给患者进行肺穿刺，一般患者的生命体征比较稳定，也会提前与家属进行充分的沟通，获得知情同意。如同詹教授所说，我们可以给患者用一些镇静药物，稳定患者的情绪，而且就在呼吸ICU超声引导下进行肺穿刺。这例患者穿刺过程中出现呼吸心跳停止，我个人认为胸膜反应的可能性更大，但也不排除存在少量的空气栓塞。
辅助检查患者入院1周后，2次复查胸部CT并无明显变化（图10）。图10患者胸部CT变化
患者氧合改善后，呼吸支持由无创通气改为高流量氧疗，但氧合改善并不理想（图11），原因是什么？
图11患者氧合变化情况7月14日再次行支气管镜+经支气管镜肺活检术（TBLB）检查：右肺灌洗、右肺中叶行黏膜新生物活检及右肺上叶肺活检。当天下午患者又再次突发呼吸困难，呼吸频率40次/min。床旁胸部X线片提示右侧气胸，予右侧胸腔闭式引流，经治疗后右侧气胸好转，7月22日拔管。肺泡灌洗液特殊染色PAS中查见少量成团散在可疑阳性蛋白样物，AB阴性。右肺中叶病理活检：支气管黏膜下纤维及血管增生，少量炎细胞浸润及含铁血黄素沉积，未见肉芽肿性炎。免疫组化：SMA（血管内皮+），CD34（血管+），PCK（上皮+），STAT6（-），HHV8（-），Des（-）。抗酸染色未查见阳性杆菌。结核杆菌qPCR（-），PAS及六胺银染色未见真菌。右上肺前段病理活检：小块肺组织细胞上皮增生，腔内见炎性渗出物，间质纤维组织略增生，另见破碎支气管黏膜。病情变化患者病情反复，间断发热，调整哌拉西林他唑巴坦为亚胺培南西司他丁抗感染治疗（图12）。治疗后，患者炎症指标水平下降（图13）。由于高流量效果欠佳，7月17日再次改为无创通气，但患者氧合指数仍不理想（图14）。
图12患者病情变化及治疗方案调整
图13患者炎症指标变化情况图14患者氧合变化情况辅助检查复查隐球菌抗原滴度检测＞1:。7月23日痰：阴沟肠杆菌复合群混从较多（+++），洋葱伯克霍尔德菌混从较少（+），耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌混从较多（++）。经过2周时间，患者氟康唑从敏感变为耐药（图15）。图15患者药敏试验结果
使用氟康唑治疗后患者胸部CT未见明显好转（图16）。图16患者胸部CT变化情况调整用药方案调整抗真菌药为氟胞嘧啶+两性霉素B脂质体；细菌考虑定植，亚胺培南西司他丁足疗程后降级为头孢他啶（图17）。换药后，患者精神状态、呼吸困难及咳嗽较前好转，无发热，氧合好转，予以鼻导管吸氧5L/min，7月30日转入普通病房（图18）。图17调整治疗方案图18调整治疗方案后患者氧合情况当两性霉素B脂质体剂量达到70mg时，患者出现头晕、恶心症状，故换用伏立康唑（图19）。图19调整治疗药物辅助检查
血常规、生化、BNP均正常。
PCT正常，CRP16.1mg/L。
CD4绝对计数cell/μl，CD8绝对计数cell/μl。
血气分析（鼻导管吸氧，5L/min）：pH7.42，PaOmmHg，PaCO.5mmHg。
痰涂片及培养、痰TB-DNA、痰PCP均阴性。
痰呼吸道病原菌13项及病毒13项核酸检测均阴性。
真菌G试验阴性，血清GM试验阴性；血隐球菌抗原滴度＞1:。
患者双上肺影像学仍未见明显改善（图20）。
图20患者胸部CT情况
出院诊断
重症肺炎（肺隐球菌病）；
Ⅰ型呼吸衰竭；
细胞免疫功能低下；
低蛋白血症；
电解质紊乱；
肝功能异常；
消化道出血。
出院后转归
出院后患者继续口服伏立康唑+氟胞嘧啶，患者呼吸困难症状明显缓解。复查胸部CT显示患者右下肺实变影明显改善，双上肺“铺路石征”有一定程度的改善，但未完全消失；左下肺磨玻璃影未见明显好转（图21）。图21出院后患者复查胸部CT与前比较
其他相关检查
基因检测患者基因检测发现DNAH5杂合基因，提示相关疾病为原发性纤毛不动综合征（PCD），而欧洲指南也提示该基因与PCD的发生有关，但该患者基因突变位点与既往报道不一致。
电镜（支气管黏膜）支气管黏膜上皮纤毛“9+2”结构未见明显异常。目前我院的检测技术还不能判断患者是否存在纤毛外动力臂异常。
临床问题3：患者胸部CT显示的双上肺病变是由隐球菌感染引起，还是隐球菌感染引发的继发改变？是否为其他疾病引起的改变？隐球菌感染控制后，“铺路石征”能否消失？专家讨论
余荷教授：这例患者免疫低下宿主因素一直不太明确，经过治疗，患者CD4细胞有明显恢复的趋势，所以可以排除原发细胞免疫功能异常。考虑患者最初CD4和CD8细胞较低可能与隐球菌感染后继发了细胞免疫受损有关。对于没有明确免疫抑制宿主，影像学通常表现为结节、片状影等，但像这例患者表现的“铺路石征”非常少见。患者4年前曾患结核，本次为肺隐球菌病，追问病史发现患者家人（兄弟及子女）有易发感染的情况，所以进行了基因测序。通过分析基因测序和电镜结果，不能完全排除PCD。李爱民教授：患者4年前患结核，这次又出现隐球菌感染，而且免疫力低下，但治疗后免疫力有恢复趋势，究竟是什么原因导致患者免疫力低下，仍有待商榷。关于“铺路石征”的表现，我个人倾向于是隐球菌感染后继发的PAP，目前也有很多关于细菌、病毒、真菌感染后继发PAP的报道。谢俊刚教授：我们在临床见到的隐球菌感染患者影像学多表现为孤立或单发的结节，也有表现为单发或多发的斑片影，这例患者的右下肺表现符合此类征象，但双上肺的这种表现极为少见，单纯用隐球菌感染仍无法完全解释，所以我考虑是否仍存在其他疾病。
梁宗安教授：严格来讲，这个病例仍存在很多疑问。例如，患者CD4细胞为什么会降低？这个问题用PCD也是无法解释的。所以有没有一种可能是患者前期曾有病毒感染，引起患者免疫功能低下。其中关于PAP的考虑，证据不是很充分。
詹庆元教授：在呼吸ICU中，除了呼吸支持，最关键的就是诊断。我个人的原则是：越是重症的患者，越要积极进行肺活检。我们常见的思路是出于风险考虑，对于重症患者一般不做肺活检。但我认为这是不对的，如果条件允许，越重的患者，越应该去做肺活检，因为这类患者治疗难度大。关于肺活检的时机，我认为是在常规检查后仍然诊断不明以及复杂情况下（如严重免疫功能低下患者混合感染、有自身免疫疾病、感染合并非感染），肺活检的诊断意义非常大。所以肺活检的时机还是需要根据患者情况来决定。通常我们会选取有代表性的部取活检标本。这例患者的代表部位分别是“铺路石征”和实变部位，实变部位的诊断是很明确的，而且治疗与诊断相匹配。患者行TBLB时出现了气胸，这种情况很常见，因为患者呼吸深快，跨肺压很高，取标本后很容易出现气胸。但如果氧合能够维持，并不严重，经过恰当处理能够吸收。我担心的是患者的病理结果与活检标本取材有关，所以我认为有再次活检的指征。关于活检的方法：如果靠近胸壁处有实变，而且实变具有代表性，我们可以通过超声引导进行穿刺活检。但对于本例患者，“铺路石征”处可以选择冷冻肺活检。冷冻肺活检时需要给患者插管，然后放置气囊，在气道内超声定位下进行操作。如果这例患者不愿意进行肺活检，一定要密切随访。*本期内容根据重症肺言“空中大查房”第五期视频整理，点击下方“阅读原文”即可查看本期大查房精彩视频。主席 梁宗安教授医院主席 詹医院讨论嘉宾 李爱民教授医院讨论嘉宾 彭礼清教授医院讨论嘉宾 王导新教授重庆医院讨论嘉宾 谢俊刚教授华中科技大学同医院讨论嘉宾 余荷教授医院病例汇报 唐永江医师医院预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇